El acoplamiento molecular está ganando terreno en la investigación de la resistencia a los plaguicidas, ya que permite el análisis computacional de las interacciones entre moléculas y proteínas. Esta técnica ayuda a investigar las alteraciones relacionadas con la resistencia y facilita la selección de nuevos compuestos. La integración con la inteligencia artificial amplía las capacidades de cribado y predicción. Sin embargo, los resultados siguen siendo predicciones computacionales y requieren validación experimental.
Una revisión científica realizada por investigadores chinos analizó las aplicaciones, los avances y las limitaciones de este enfoque. Los científicos destacan dos usos principales en la resistencia a los plaguicidas: investigar los mecanismos responsables de la pérdida de sensibilidad y apoyar el desarrollo de moléculas con nuevos perfiles de actividad.
El acoplamiento molecular simula el ajuste de un ligando, generalmente una molécula pequeña, al sitio activo de una macromolécula. El método evalúa las posibles conformaciones y estima la afinidad de unión. Los algoritmos consideran la geometría molecular, las interacciones electrostáticas, los enlaces de hidrógeno y las interacciones hidrofóbicas.
En la investigación sobre resistencia, una aplicación implica mutaciones en las proteínas diana. El método compara la interacción del plaguicida con proteínas de tipo silvestre y con versiones mutantes. Esta comparación permite evaluar los cambios en el sitio de unión, la conformación de la molécula y las interacciones con los aminoácidos diana.
Los estudios recopilados en la revisión muestran diferentes ejemplos. En Bemisia tabaci, los análisis de modelado y acoplamiento molecular indicaron una alteración en la unión del imidacloprid tras mutaciones en la subunidad beta-1 del receptor nicotínico de acetilcolina. Una de las alteraciones modificó el entorno de carga del sitio de unión y debilitó la interacción con el insecticida.
En Chilo suppressalis, los investigadores compararon el receptor de rianodina normal con una versión que contenía la mutación Y4667D. Esta alteración eliminó una interacción importante y afectó un enlace de hidrógeno en la región asociada con el clorantraniliprol. El resultado indicó una menor capacidad de unión del insecticida.
Este método también contribuye al estudio de la resistencia metabólica. Las enzimas con mayor actividad pueden degradar o secuestrar un pesticida antes de que alcance su objetivo. El acoplamiento molecular permite evaluar la interacción entre estas enzimas y diferentes moléculas. El análisis incluye la conformación, los residuos implicados y la posición del compuesto con respecto al centro catalítico.
Un ejemplo involucra a Spodoptera frugiperda. Los investigadores evaluaron la interacción de la enzima CYP321A9 con clorantraniliprol y tetraclorantraniliprol. Ambas moléculas alcanzaron el sitio activo y mantuvieron una posición compatible con la región cercana al cofactor hemo. El resultado indicó un potencial para el metabolismo oxidativo.
Otro estudio investigó una glutatión S-transferasa presente en una población resistente de Lolium rigidum. El acoplamiento molecular indicó una interacción de la enzima con el ácido diclofop, el metabolito activo del diclofop-metilo. Ensayos posteriores con levadura y arroz transgénicos confirmaron la participación de esta proteína en la resistencia a herbicidas. Este caso refuerza la necesidad de integrar predicciones computacionales y experimentos biológicos.
Además de diagnosticar mecanismos, el acoplamiento molecular puede ayudar en la búsqueda de plaguicidas capaces de superar las alteraciones en la diana. Una vez identificada una mutación asociada a la resistencia, los investigadores pueden evaluar el espacio disponible en el sitio modificado y seleccionar estructuras con potencial para mantener interacciones importantes.
El cribado virtual representa otra aplicación. Las bibliotecas con un gran número de compuestos se someten a análisis computacionales antes de la síntesis y las pruebas biológicas. Este proceso reduce el conjunto de candidatos y centra los experimentos en las moléculas con mayor potencial previsto.
Este enfoque también abarca moléculas con acción sobre múltiples dianas. Los compuestos de este tipo pueden actuar sobre dos o más proteínas. El acoplamiento molecular permite comparar las interacciones de una misma estructura con diferentes dianas. La revisión señala la escasez de estudios con plaguicidas de acción multiobjetivo y subraya la necesidad de evaluar la contribución de cada diana a la actividad observada.
La inteligencia artificial amplía estas aplicaciones. Los modelos de aprendizaje automático y aprendizaje profundo pueden mejorar las funciones de puntuación, predecir los sitios de unión y acelerar el cribado virtual. Algunos sistemas actúan como prefiltros para grandes bibliotecas químicas. Los compuestos seleccionados se someten posteriormente a métodos de acoplamiento molecular clásicos.
En uno de los estudios citados, un modelo basado en aprendizaje automático realizó el preanálisis de bibliotecas químicas antes del acoplamiento molecular convencional. Esta estrategia incrementó la velocidad del proceso de análisis computacional en un factor de cien.
La inteligencia artificial también ayuda a predecir la estructura tridimensional de las proteínas. Esta aplicación amplía el uso del acoplamiento molecular a objetivos sin estructuras experimentales disponibles. Modelos como AlphaFold generan estructuras a partir de secuencias de aminoácidos y proporcionan material para análisis posteriores de interacciones moleculares.
La revisión cita un estudio con la acetolactato sintasa de Colletotrichum higginsianum. Los investigadores utilizaron AlphaFold para predecir la estructura de la proteína e introdujeron una mutación A200D. El acoplamiento molecular reveló un impedimento estérico entre la proteína mutante y el clorimurón-etil. Los ensayos enzimáticos posteriores mostraron un aumento de 38 veces en la concentración necesaria para lograr la mitad de la inhibición máxima.
A pesar de los avances computacionales, los investigadores destacan importantes limitaciones. La precisión depende de la calidad de la estructura proteica, la representación de la flexibilidad molecular y las funciones utilizadas para calcular la afinidad. Los modelos de inteligencia artificial también dependen de la cantidad y diversidad de los datos de entrenamiento.
El acoplamiento molecular proporciona hipótesis sobre la posición, la afinidad y el mecanismo de interacción. Sin embargo, estos resultados, por sí solos, no demuestran un mecanismo de resistencia ni la eficacia de una nueva molécula. Se requieren ensayos bioquímicos, estudios funcionales y otros métodos experimentales para confirmar las predicciones. La combinación de estos pasos transforma los resultados computacionales en evidencia que respalda con mayor solidez la investigación sobre la resistencia a los plaguicidas (doi 10.1016/j.pestbp.2026.107306).
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